眾所周知，被稱為“第二大腦”的腸道微生物組（腸道菌群）是人體中最大的細(xì)菌“蓄水池”。越來越多的研究證實它們對健康具有包括從心理到生理的一系列深遠(yuǎn)影響。

腸道細(xì)菌釋放的化合物存在于血液中，可以調(diào)節(jié)宿主的生理過程，如免疫、代謝和大腦功能。這一系列操作正是通過“腸-腦軸”來實現(xiàn)的。

“腸-腦軸”是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。它將腸道功能與大腦的情感和認(rèn)知中心聯(lián)系起來。宿主與其腸道菌群相互依賴，“腸-腦軸”雙向交流系統(tǒng)也受神經(jīng)活動、激素和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。此前的研究證實，“腸-腦軸”發(fā)生改變會導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和行為改變。但大腦神經(jīng)元是否可以直接感知細(xì)菌成分，以及細(xì)菌是否可以通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元來調(diào)節(jié)宿主生理過程還是未知的。

北京時間4月16日，發(fā)表在《Science》上的一項最新研究中，來自法國巴斯德研究所、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）和法國國家科學(xué)研究中心（CNRS）的聯(lián)合科學(xué)家團(tuán)隊證明了一個驚人的事實：腸道細(xì)菌與大腦之間發(fā)生了直接對話，神經(jīng)元可以直接感知細(xì)菌，并相應(yīng)地調(diào)整食欲和體溫控制。這一發(fā)現(xiàn)有望為治療大腦疾病、糖尿病和肥胖等代謝紊亂疾病帶來新方法。

在這項新研究中，研究人員將注意力集中在核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD2）受體上。

NOD2是一種模式識別受體，它可以幫助免疫系統(tǒng)識別被稱為胞壁肽（muropeptides）的細(xì)菌細(xì)胞壁片段。先前對小鼠的研究表明，NOD2在小鼠的整個大腦中均有表達(dá)。當(dāng)NOD2在抑制性GABA能神經(jīng)元中被特異性敲除時，小鼠（尤其是老年雌性小鼠）會明顯表現(xiàn)出進(jìn)食行為和體溫調(diào)節(jié)的改變。

此外，先前已經(jīng)確定NOD2受體的基因變異與消化系統(tǒng)疾病（克羅恩?。?，以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病和情緒障礙有關(guān)。然而，這些數(shù)據(jù)不足以證明大腦神經(jīng)元活動和腸道細(xì)菌活動之間的直接關(guān)系。

在該研究中，通過使用腦成像技術(shù)，研究人員最初觀察到小鼠的NOD2受體由大腦不同區(qū)域的神經(jīng)元表達(dá)，特別是在下丘腦區(qū)域。眾所周知，下丘腦管理著諸如體溫、生殖、饑餓和口渴等重要功能。

他們隨后觀察到，當(dāng)這些神經(jīng)元與腸道中的muropeptides接觸時電活動會受到抑制。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在抑制GABA能神經(jīng)元中缺乏NOD2表達(dá)的老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多，因此體重增加得更多。隨后，這些小鼠還表現(xiàn)出筑巢意愿降低，這是一種與保存熱量有關(guān)的行為特征，以及響應(yīng)晝夜節(jié)律、禁食和腎上腺素能刺激的溫度調(diào)節(jié)降低。

研究人員解釋道，腸道、血液和大腦中的muropeptides被認(rèn)為是細(xì)菌增殖的標(biāo)志物。相反，如果沒有NOD2受體，這些神經(jīng)元就不再受到muropeptides的抑制。因此，大腦失去了對食物攝入和體溫的控制。

進(jìn)一步的實驗觀察到，敲除NOD2的雌性小鼠最終發(fā)展成為糖尿病表型，壽命也明顯減少。這表明，NOD2在調(diào)控雌性老年小鼠進(jìn)食行為和體溫等能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，這項新研究確定了一種調(diào)節(jié)攝食行為和宿主代謝的細(xì)菌感應(yīng)機(jī)制，研究結(jié)果表明，腸道細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分可以被下丘腦神經(jīng)元直接感知到，從而調(diào)節(jié)攝食行為、筑巢行為和體溫控制（但這種信號調(diào)控可能受到性別和年齡依賴）。通過這種方式，大腦可以用腸道細(xì)菌作為間接的食物攝入量衡量標(biāo)準(zhǔn)，也可以直接衡量食物攝入導(dǎo)致的細(xì)菌增至或死亡情況。

因此，過量攝入某種食物可能會刺激某些細(xì)菌或病原體不成比例地生長，從而危及腸道生態(tài)平衡，進(jìn)而可能會導(dǎo)致肥胖、糖尿病，并在不知不覺中縮短了壽命。

這一新發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和微生物學(xué)前沿的新跨學(xué)科項目鋪平了道路，并最終為開發(fā)大腦疾病和代謝性疾?。ㄈ缣悄虿『头逝职Y）的治療方法開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3986